衰老,是一个复杂且神秘的过程,一直以来都是科学界研究的重点课题。随着年龄的增长,机体的各项机能逐渐衰退,其中干细胞储备耗竭及其引发的组织再生与稳态维持能力下降,是机体衰老和衰老相关疾病的关键特征。然而,干细胞耗竭在衰老过程中究竟是因还是果,以及外源性干细胞移植能否有效延缓衰老,长期以来都是未解的科学难题。与此同时,人类干细胞在衰老微环境中的植入效率低、驻留时间短,加上潜在致瘤风险,成为干细胞疗法用于衰老干预的技术瓶颈。

如今,我国科学家在这一领域取得了令人瞩目的重大突破。中国科学院动物研究所刘光慧研究组与曲静研究组,联合首都医科大学宣武医院王思课题组,经过多年的不懈努力,成功构建出兼具抗衰老、抗应激和抗恶性转化能力的工程化人类抗衰型间充质祖细胞(SRC),并在灵长类动物模型中验证了其延缓多器官衰老的效果,为人类衰老干预提供了全新的细胞治疗范式。
早在 2011 年,研究团队便在人类多能干细胞中首次实现早衰致病基因的精准靶向矫正,这一成果证明了基因线路遗传改造可逆转人类细胞衰老时钟,为后续工程化长寿细胞的产生奠定了坚实的理论基础。此后,历经十余年的艰苦探索,团队通过合成生物学重编程,精心构建了抗衰型人间充质祖细胞(SRC)技术体系,其中包括 SRC 1.0 和 SRC 2.0。SRC 1.0 于 2017 年诞生,它对氧化枢纽基因 NRF2 实施精准编辑,从而强化细胞内源性抗氧化防御网络,成功建立起具备代谢高活力与基因组高稳态的增强型细胞。而在 2019 年推出的 SRC 2.0,则对长寿节点基因 FOXO3 进行双位点工程化改造,重构磷酸化信号时空调控网络,赋予工程化祖细胞可移植的增强型功能特性。
在对 SRC 2.0 进行的系统抗衰表型分析中,结果令人惊喜。FOXO 3 增强型 SRC 展现出极为显著的抗衰老活性、强大的环境适应能力以及优异的安全性特征,能够有效地抵抗衰老微环境并规避致瘤风险。
为了进一步验证 SRC 的实际效果,研究团队选用生理状态相当于 60 岁至 70 岁健康人类的老年食蟹猴作为实验模型,开展了为期 44 周的 SRC 干预研究。令人欣慰的是,多次静脉注射 SRC 并未导致任何不良事件,组织病理学评估也排除了移植细胞的损伤性及致瘤风险,这确凿地确证了 SRC 移植在非人灵长类模型中的安全性与免疫耐受性。
通过系统生物学研究范式,该研究全面且深入地评估了 SRC 对灵长类衰老模型的干预效果。结果表明,SRC 移植可显著延缓猴多器官衰老进程,重建机体稳态平衡。具体表现为提升认知功能,让老年食蟹猴在认知测试中的表现有明显改善;改善多组织退行性病变,原本出现退化的肌肉组织、关节软骨等都有了不同程度的修复;减少衰老细胞积累,使得机体中衰老细胞的比例明显降低;增强基因组稳定性,降低基因突变等风险。在基因表达层面,SRC 移植可实现半数以上组织的衰老相关基因表达网络的系统性年轻化重构,并在单细胞维度逆转关键系统中衰老相关基因的表达谱。基于机器学习的衰老时钟分析证实,未成熟神经元生物学年龄被逆转 6 岁至 7 岁,卵母细胞的生物学年龄被逆转 5 岁。更为重要的是,在骨质疏松方面,研究人员发现 SRC 移植对灵长类动物的骨骼状况有积极影响。通过对骨骼密度、骨小梁结构等指标的检测,发现接受 SRC 移植的老年食蟹猴,其骨质疏松状况得到了有效逆转,骨骼的健康程度明显提升。
机制探究表明,SRC 释放的外泌体在促进细胞年轻化、抑制慢性炎症以及维持基因组与表观基因组稳定性方面发挥了核心作用。这些外泌体就如同传递 “年轻信号” 的信使,在机体的抗衰老过程中扮演着关键角色。
6 月 13 日,相关研究成果以《Senescence-resistant Human Mesenchymal Progenitor Cells Counter Aging in Primates》为题,发表在国际顶级学术期刊《细胞》(Cell)上。这项研究突破了传统 “单一疾病靶向治疗” 的局限,采用工程化细胞策略实现多器官协同抗衰,证明了 “设计生命对抗衰老” 的可行性。该研究首次证实人类 SRC 能跨越灵长类种属及个体间差异,系统性地延缓多器官衰老,展现出广泛的抗衰效能和卓越的安全性,同时系统验证了通用型基因工程干细胞在异种移植模型中的安全性和有效性,为人类异体干细胞移植的临床转化奠定了基础,开辟了可规模化生产的通用型细胞干预新路径。这一重大突破,无疑为人类对抗衰老、延长健康寿命带来了新的希望与曙光,也必将在未来推动抗衰老医学领域的巨大变革。