在多数人眼里，“沾枕即睡” 是高质量睡眠的象征，尤其让长期受失眠困扰的人羡慕。但鲜少有人知道，当 “秒睡” 不受时间和场景控制，比如在工作汇报时突然睡着、过马路时瞬间失去意识，甚至吃饭时筷子突然掉落，这很可能不是 “好睡眠”，而是一种罕见神经系统疾病 ——发作性睡病发出的预警信号。
这种被大众严重忽视的疾病，正悄然影响着全球数千万人的生活。患者不仅要对抗白天无法抵抗的强烈睡意，还要承受猝倒、睡眠瘫痪、入睡前幻觉等症状的折磨，甚至时刻面临交通事故、意外跌倒等生命风险。更令人揪心的是，由于认知度低、诊断困难，多数患者从出现症状到确诊要经历漫长的 “求医之路”，而现有治疗手段仅能缓解症状，无法从根本上解决问题。不过，随着全球医药界对该疾病的关注升温，数十款新药研发项目加速推进，尤其在 OX2R 等新兴靶点领域不断取得突破，正为患者点亮新的希望。
被误解的 “罕见病”：发作性睡病的真实困境
发作性睡病虽被归为 “罕见病”，但其实际发病率远超大众认知。据国际睡眠障碍协会数据，全球每 2000-3000 人中就有 1 人患病，我国患者数量已超 70 万。然而，由于疾病症状与 “疲劳”“嗜睡” 等常见表现相似，加上公众对其认知几乎为空白，患者往往陷入 “有病难识” 的困境。
症状复杂：不止 “睡得多”，更有致命风险
发作性睡病的核心症状可概括为 “睡眠 – 觉醒周期紊乱”，具体表现为四大典型症状，且不同患者症状轻重差异较大：
- 日间过度嗜睡：这是最普遍的症状，患者白天会突然出现无法抗拒的睡意，无论身处何种场景，如工作、学习、驾驶、行走，都可能在几秒内入睡，睡眠时间从几分钟到数小时不等，醒来后短暂清醒，很快又会陷入困倦。
- 猝倒发作：这是最危险的症状之一，多由强烈情绪触发，比如大笑、愤怒、惊喜时，患者会突然出现肌肉无力，轻者表现为头部下垂、膝盖发软，重者则会全身瘫倒在地，意识清醒但无法控制身体，这种状态通常持续数秒到数分钟，极易引发跌倒、骨折、烫伤等意外。
- 睡眠瘫痪：患者在刚入睡或醒来时，会出现意识清醒但身体无法动弹的情况，有时还会伴随胸闷、窒息感，持续数分钟后可自行缓解，这种 “清醒的昏迷” 常让患者产生强烈的恐惧。
- 入睡前幻觉：入睡时或醒来前，患者会看到、听到甚至感受到不存在的事物，比如看到陌生人走进房间、听到奇怪的声音，幻觉内容多为恐怖场景，进一步加重患者的心理负担。
除了上述典型症状，发作性睡病患者还常伴随其他健康问题。研究显示，超 60% 的患者存在肥胖问题，这与疾病导致的代谢紊乱有关；约 40% 的患者会出现抑郁、焦虑等心理疾病，长期受症状折磨让他们难以正常工作和社交，逐渐陷入自我封闭；此外，患者发生交通事故的概率是普通人的 7 倍，因猝倒导致的意外跌倒更是家常便饭。
诊断艰难：平均 8.7 年才能 “确诊”
即便症状明显，发作性睡病的诊断依然困难重重。今年《Sleep Medicine》期刊发表的一项跨国研究显示，全球发作性睡病患者从首次出现症状到确诊，平均需要8.7 年，部分患者甚至延误诊断超过 20 年。
诊断难的核心原因有三点：一是认知度低，多数医生对该疾病了解不足，容易将其误诊为 “神经衰弱”“抑郁症”“甲状腺功能减退” 等疾病，甚至认为患者是 “懒惰”“不爱学习”；二是诊断手段复杂，确诊需要结合多导睡眠图（PSG）、多次睡眠潜伏期试验（MSLT）等专业检查，这些检查仅在少数大型医院开展，基层医院缺乏相关设备和技术；三是疾病分型复杂，发作性睡病分为 1 型（NT1，伴猝倒）和 2 型（NT2，不伴猝倒），其中 NT2 症状更隐蔽，容易与特发性嗜睡症等其他睡眠障碍混淆，进一步增加诊断难度。
治疗局限：现有药物仅能 “治标”
即便顺利确诊，患者也面临 “治疗手段有限” 的困境。目前全球获批用于发作性睡病的药物仅有 3 款，且均以缓解症状为目标，无法修复大脑中睡眠 – 觉醒机制的根本失衡：
- 索安非托（solriamfetol）：通过抑制多巴胺和去甲肾上腺素再摄取，提高大脑兴奋性，缓解日间嗜睡，但对猝倒症状效果有限，且可能引发失眠、头痛等副作用。
- 替洛利生（pitolisant）：作为组胺 H3 受体拮抗剂，可促进组胺释放，改善觉醒状态，适用于日间嗜睡和猝倒，但部分患者会出现恶心、头晕等不良反应。
- 羟丁酸钠（sodium oxybate）：需夜间服用，通过调节睡眠结构减少夜间觉醒，间接改善日间嗜睡和猝倒，但药物依赖性较强，且需严格控制剂量，否则可能导致呼吸抑制。
这些药物不仅无法根治疾病，还存在副作用、药物依赖等问题，部分患者因无法耐受副作用不得不停药。此外，药物价格较高，长期治疗给患者家庭带来沉重的经济负担。
新药研发破局：OX2R 靶点成 “新战场”
面对发作性睡病患者的迫切需求，全球医药企业和科研机构正加大研发投入，数十款新药管线加速推进，其中食欲素 2 型受体（OX2R） 作为新兴靶点，成为研发焦点，多款针对该靶点的新药已进入临床阶段，有望突破现有治疗局限。
靶点机制：直击疾病 “根源”
要理解 OX2R 靶点的重要性，首先需要了解发作性睡病的病理机制。研究发现，大脑中的 “食欲素神经元” 是调节睡眠 – 觉醒周期的关键 “开关”—— 食欲素神经元释放的食欲素（又称下丘脑泌素），可与大脑中的 OX1R 和 OX2R 受体结合，传递 “觉醒信号”，维持大脑清醒。而 1 型发作性睡病患者（NT1）的大脑中，食欲素神经元大量丢失（丢失率超 80%），导致食欲素水平显著下降，睡眠 – 觉醒周期失控，进而出现嗜睡、猝倒等症状。
基于这一机制，科研人员发现，通过激活 OX2R 受体，可模拟食欲素的作用，恢复 “觉醒信号” 传递，从根本上改善症状。与传统药物相比，OX2R 激动剂具有两大优势：一是作用机制更精准，直接针对疾病根源，而非单纯 “提神”；二是可同时改善日间嗜睡和猝倒，且副作用相对较小，为患者提供更全面的治疗方案。
临床突破：多款新药展现 “潜力”
2025 年以来，OX2R 靶点新药研发迎来密集突破，多家企业公布的临床数据令人振奋：
- 武田 oveporexton（TAK-861）：作为针对 1 型发作性睡病（NT1）的 OX2R 选择性激动剂，其 3 期临床研究结果在 2025 年世界睡眠大会上引发关注。数据显示，与安慰剂相比，接受 2mg 剂量治疗的患者，在清醒维持实验（MWT）中的觉醒时间达到正常范围（≥20 分钟），近 85% 患者的 Epworth 思睡量表（ESS）评分降至健康人水平（≤10）；更关键的是，患者每周猝倒发生率较基线下降超 80%，无猝倒天数从每周 0 天提升至 4-5 天。武田计划在 2025 财年向美国 FDA 及全球监管机构提交新药申请，若获批，将成为首款针对 NT1 的 OX2R 激动剂。
- Alkermes alixorexton（ALKS 2680）：这款 OX2R 选择性激动剂在 1 型发作性睡病的 2 期研究中表现优异。结果显示，所有剂量组患者的维持觉醒测试（MWT）平均入睡潜伏期均超过 20 分钟（达到正常觉醒水平），且患者报告的日间功能评分提升 30%，疲劳程度显著降低。值得一提的是，alixorexton 采用新型大环化合物结构，通过共价连接子优化受体结合特性，具有作用时间长、副作用小的优势，目前已进入 2 期临床评估关键阶段。
- Centessa ORX750：在健康受试者的 1 期临床试验中，口服 5mg ORX750 的受试者平均入睡潜伏期达 37.9 分钟，远超安慰剂组的 15.3 分钟，且白天警觉性提升效果持续至少 3 小时。该药物不仅对发作性睡病有治疗潜力，还可能用于特发性嗜睡症等其他睡眠障碍，目前企业正计划启动针对发作性睡病患者的 2 期临床研究。
除了 OX2R 靶点，HRH3、多巴胺受体等成熟靶点的新药研发也在推进。例如，某生物制药公司开发的 HRH3 受体拮抗剂，在 2 期临床中可使患者日间嗜睡评分降低 40%，且无明显副作用；另一款多巴胺 D1/D5 受体激动剂，则通过增强大脑多巴胺信号，改善觉醒状态，目前已进入 3 期临床阶段。
技术赋能：一体化平台加速 CNS 新药研发
发作性睡病作为中枢神经系统（CNS）疾病，其药物研发面临诸多挑战：血脑屏障阻碍药物进入大脑、疾病机制复杂导致靶点验证困难、临床研究周期长且成本高…… 这些问题使得 CNS 新药研发成功率仅为其他疾病的 1/3。在此背景下，一体化、端到端的新药研发平台成为突破瓶颈的关键。
以药明康德为例，其 CRDMO（合同研究、开发与生产组织）平台通过整合药物发现、开发、生产全链条服务，为全球合作伙伴提供从早期靶点验证到商业化生产的全方位支持，尤其在 CNS 药物研发领域积累了丰富经验。
突破血脑屏障：筛选 “高效穿透” 候选药物
血脑屏障是保护大脑的重要生理屏障，但也成为 CNS 药物研发的 “拦路虎”—— 约 98% 的小分子药物和几乎所有大分子药物无法穿透血脑屏障，无法到达病灶发挥作用。为解决这一问题，药明康德 DMPK（药物代谢与药代动力学）团队自 2009 年起开展 CNS 相关研究，建立了一套特色 “漏斗” 模型，可通过体外、体内测试快速评估药物的血脑屏障通透性。
该模型的核心是 “多维度筛选”：首先通过体外血脑屏障模型（如脑微血管内皮细胞模型），初步评估药物的穿透能力；然后利用动物模型（如小鼠、大鼠），检测药物在血液和脑组织中的浓度比，计算脑靶向效率；最后结合药代动力学数据，筛选出具有良好脑通透性、且在大脑中停留时间长的候选药物。截至目前，该平台已助力全球客户完成百余项 CNS 药物研发项目，多个候选药物成功进入临床阶段。
创新递送技术：实现 “精准给药”
除了优化药物分子结构以穿透血脑屏障，局部给药技术也是 CNS 药物研发的重要方向。药明康德开发的鞘内递送系统，可通过腰椎鞘内插管，将药物直接注入脑脊液循环系统，绕过血脑屏障，使药物快速到达大脑病灶。该系统不仅可在大小动物模型中实现精准定位给药，还能通过调节给药剂量和频率，优化药物疗效，减少全身副作用。
例如，在某款 OX2R 激动剂的研发中，通过鞘内递送系统，药物在大脑中的浓度较静脉注射提高 10 倍，且起效时间从 2 小时缩短至 15 分钟，显著提升治疗效果。此外，该平台还在探索鼻腔 – 脑通路给药技术，通过鼻黏膜吸收将药物直达中枢神经，这种给药方式无创、便捷，更易被患者接受，目前已在多款 CNS 药物研发中应用。
临床研究支持：加速试验进程
CNS 药物临床研究面临患者招募难、随访周期长、疗效评价标准复杂等问题。药明康德临床研究服务团队通过建立全球患者数据库，帮助合作伙伴快速筛选符合条件的受试者；同时，利用远程监测技术（如可穿戴设备记录睡眠数据），减少患者往返医院的次数，提高随访依从性。在某发作性睡病新药的 3 期临床中，该团队通过优化患者招募策略，将入组时间缩短 30%，并通过实时数据监控，确保研究结果的准确性。
未来展望：从 “缓解症状” 到 “根治疾病”
随着基础研究的深入和技术的进步，发作性睡病药物研发正从 “缓解症状” 向 “根治疾病” 迈进。《Pharmacology Biochemistry and Behavior》杂志去年发表的综述指出，未来发作性睡病治疗将呈现三大趋势：
- 新靶点发现：除了 OX2R、HRH3 等已验证靶点，科研人员正探索食欲素神经元保护、炎症调控等新方向。例如，研究发现，发作性睡病患者存在免疫系统异常，通过调节免疫反应可减少食欲素神经元丢失，这一方向已成为新的研发热点。
- 联合疗法：单一药物往往难以同时改善所有症状，联合疗法将成为未来趋势。例如，OX2R 激动剂与多巴胺受体激动剂联用，可同时改善日间嗜睡和猝倒，且副作用更小；此外，药物治疗与认知行为疗法结合，还能帮助患者调整生活习惯，进一步提升生活质量。
- 基因治疗与细胞治疗：随着基因编辑、干细胞技术的发展，根治发作性睡病成为可能。目前，科研人员正尝试通过干细胞移植，重建患者大脑中的食欲素神经元；或利用 CRISPR 技术，修复与发作性睡病相关的基因突变，这些研究虽处于早期阶段，但为疾病治疗带来了终极希望。
发作性睡病曾因 “罕见” 和 “误解” 被忽视，但随着全球新药研发的突破和技术平台的赋能，这种疾病正逐渐走出 “诊断难、治疗难” 的困境。我们有理由相信，在不久的将来，更多安全、有效的新药将问世，让发作性睡病患者摆脱 “秒睡” 的困扰，重新拥有正常的工作和生活。而像药明康德这样的一体化研发平台，也将继续发挥 “加速器” 作用，助力更多 CNS 疾病新药研发，为全球患者带来希望。