导语
脑损伤治疗一直是再生医学领域的重大挑战。近日，中国科学院广州生物医药与健康研究院巫林平、潘光锦团队在国际权威期刊《Advanced Research》发表突破性成果，成功开发出一种新型”鸡尾酒”水凝胶，通过模拟脑组织微环境，显著提升人源神经前体细胞的移植存活率与功能整合能力，为脑皮层损伤修复提供了全新策略。该研究获国家自然科学基金等支持，标志着我国在神经再生材料领域取得重要进展。
一、脑损伤治疗困境：细胞移植面临三大难题
人源神经前体细胞（hNPCs）因具备分化为神经元和胶质细胞的潜能，被视为脑损伤修复的理想”种子细胞”。然而，临床转化中存在三大瓶颈：
- 移植存活率低：移植细胞易因缺血、炎症等微环境压力死亡；
- 分化方向失控：细胞可能异常分化为非功能型细胞；
- 整合能力差：新生神经元难以与宿主神经网络有效连接。
“传统水凝胶材料仅提供物理支撑，无法模拟脑组织的复杂生化信号。”团队负责人巫林平研究员指出，”这导致移植细胞难以存活并发挥功能。”
二、创新解决方案：”鸡尾酒”水凝胶的多重仿生设计
研究团队从”材料结构”与”微环境模拟”双路径切入，开发出一种复合型水凝胶（图1），其核心创新点包括：
1. 三维仿生支架：精准调控孔径与力学性能
- 通过优化水凝胶组分（如明胶甲基丙烯酰基、透明质酸等）与交联条件，制备出孔径梯度分布的三维支架；
- 支架弹性模量（~1 kPa）接近脑组织，可促进细胞黏附、铺展及营养交换。
2. 动态活性微环境：持续释放诱导因子
- 水凝胶负载神经营养因子（如BDNF、NGF）及小分子抑制剂（如ROCK抑制剂），形成”鸡尾酒”式组合；
- 通过控释技术实现因子的梯度释放，模拟脑发育过程中的信号调控。
3. 血管-神经协同再生：招募内皮细胞形成血管网络
- 凝胶中的VEGF模拟肽可募集宿主内皮细胞，在损伤区构建新生血管；
- 血管网络为移植细胞提供氧气与营养，同时促进神经突触延伸。
三、实验验证：从细胞行为到动物功能恢复
研究团队通过多维度实验验证了该水凝胶的效能：
1. 细胞层面：定向分化与突触形成
- 在体外实验中，hNPCs在水凝胶支架上培养7天后，谷氨酸能神经元分化比例提升至65%（传统支架仅30%）；
- 电生理检测显示，新生神经元具备稳定的动作电位发放能力，突触密度提高2.3倍。
2. 动物实验：功能修复与运动协调改善
- 在大鼠脑皮层损伤模型中，移植水凝胶-hNPCs复合物后：
- 移植细胞存活率提升至82%（对照组仅45%）；
- 损伤区新生血管密度增加50%，神经纤维再生长度延长至3 mm；
- 术后8周，大鼠运动协调性测试得分提高60%，接近正常水平。
四、机制解析：仿生结构与信号通路的协同作用
通过单细胞测序与分子生物学分析，团队揭示了水凝胶发挥作用的三大机制：
- 力学信号传导：支架的弹性模量激活细胞YAP/TAZ通路，促进存活与分化；
- 化学信号调控：持续释放的BDNF通过TrkB受体增强神经元极性建立；
- 免疫微环境重塑：凝胶抑制小胶质细胞过度活化，减少炎症因子（如IL-1β）释放。
“这种多靶点协同策略解决了单一材料或因子的局限性。”潘光锦研究员强调。
五、临床转化前景与未来方向
该成果已申请国家发明专利3项，下一步将开展灵长类动物实验。研究团队提出未来优化方向：
- 个性化定制：结合患者MRI数据打印适配的水凝胶结构；
- 多功能集成：负载抗瘢痕药物或光遗传学元件；
- 产业化开发：与医疗器械企业合作推进临床转化。
“我们的目标是开发一种’即用型’脑修复材料，未来可能通过微创手术注射到损伤部位。”巫林平展望道。
结语
此项研究不仅为脑损伤治疗提供了创新解决方案，更开辟了”材料-细胞-微环境”协同调控的新范式。随着再生医学与材料科学的交叉融合，人类攻克神经系统疾病的梦想正逐步照进现实。